可吸收止血产品注册审查指导原则2023

可吸收止血产品包括可吸收止血膜、可吸收止血纱布、可吸收止血微球、可吸收止血明胶海绵、可吸收止血粉、可吸收止血结扎夹等，这些产品在我国都属于第三类医疗器械注册产品，是体内止血的常用临床器械。年10月07日，国家药监局发布《可吸收止血产品注册审查指导原则（年修订版）（征求意见稿）》，一起来看具体内容。

可吸收止血产品注册审查指导原则（年修订版）（征求意见稿）

本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对可吸收止血产品注册申报资料进行准备，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则是对可吸收止血产品注册申报资料的一般要求，注册申请人可依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。注册申请人还可依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。

本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行,如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准体系的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于可吸收止血产品的注册。

本指导原则适用的可吸收止血产品是指在常规止血技术无效的情况下，在手术过程中放置于人体内的可被人体吸收的医疗器械产品，该类产品可通过加速创面局部血液的凝固过程产生止血作用。目前该类产品大多由以下材质制成：氧化纤维素、再生氧化纤维素、淀粉等植物多糖，可吸收性明胶、胶原等。

本指导原则不适用于控制血管吻合处出血的器械（如：聚合物基封闭剂）、暂时闭合血管的器械（如：血管钳/夹）、含有凝血酶和/或其他药品、生物制剂的可吸收止血器械。

二、注册审查要点

（一）监管信息

应准确填写申报产品申请表、产品列表、既往沟通记录、主文档授权信以及其它管理信息等。产品的注册单元划分原则上应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求，可吸收止血产品材质不同的建议划分为不同的注册单元；性状不同的建议划分为不同的注册单元。

（二）综述资料

1.概述

描述申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。产品应符合《医疗器械分类目录》中14注输、护理和防护器械目录下08可吸收外科敷料（材料）项下的01可吸收外科止血材料。管理类别为第三类。产品的命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》。

2.产品及工作原理描述

2.1产品描述

产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、产品性状（如：止血粉、止血纱布、流体明胶等）、产品组成成份及比例（逐一列明，并使用国际通用规范化学名称）、结构（相应图示）、尺寸、原材料（国际通用规范化学名称）、适用部位、预期用途、止血机理、技术性能指标、关键性能指标、体内吸收及降解特性、降解产物、规格型号划分的依据以及是否符合相关标准。

2.2产品工作原理

申请人应详细阐明申报产品的止血机理，描述产品如何影响止血过程，产品在止血过程中的优势作用，确认该止血机理结合所申报产品应用是否科学合理。对支持该止血原理的国内外研究文献进行综述，并提交具体支持该止血原理的相关科学文献原文及中文翻译件。阐明是否已有应用相同止血原理的产品在境内外上市，并研究所申报产品是否会可能引起血栓形成、凝血障碍等与其使用相关的不良反应。

申请人应提交能够有效证明或阐述该申报产品的止血作用原理的技术或证明性资料。

3.型号规格

对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对于各种型号规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和性能指标等方面加以描述。

4.包装说明

有关产品包装的信息，以及与该产品一起销售的配件包装情况；对于无菌医疗器械，应当说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。

5.研发历程

阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

6.与同类和/或前代产品的参考和比较

申请者应综述同类/类似产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。描述本次申报器械与已上市同品种器械的相似点和不同点，建议以列表方式表述，比较的项目建议包括产品名称、结构组成、止血原理、适用部位、预期用途、产品设计、原材料选择、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期、已上市国家等。已上市器械应至少选择1个，应符合本指导原则的定义范畴，可包括本申请人已上市同类/类似产品或其他申请人已上市同类产品。

7.适用范围和禁忌证

7.1适用范围

描述其适用的医疗阶段（如常规止血方法无效时的止血等），说明预期与其组合使用的器械（如有），预期使用部位、适用人群、操作者或使用者技能要求。

7.2预期使用环境

明确该产品预期使用的地点，如医疗机构、院外环境等。明确可能影响其安全性和有效性的环境条件，如温度、湿度等。

7.3禁忌证

如适用，应当结合产品的临床评价资料明确说明该器械不适宜应用的某些手术类型（如：眼科手术、泌尿外科手术、神经外科手术除外）。

8.联合使用

若有与产品配套使用的器械，应提供相关信息，并提供相应联合使用的验证资料。

（三）非临床资料

至少应包含如下内容：

1.产品风险管理资料

按照GB/T《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，申请人应对产品生命周期全过程实施风险管理，提交完整的风险管理报告。

应当提供产品风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价套包风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。

风险分析可从设计、防护措施、说明书、标签等方面进行考虑。常见风险因素包括但不限于：

1.1原材料的生物学和化学危害

1.1.2材料或材料来源变化

1.1.2纯度

1.1.3材料的生物相容性和可降解性能

1.1.4动物源性材料的来源、取材、加工、储运、使用环节

1.2生产加工过程可能产生的危害

1.2.1污染

1.2.2添加剂、加工助剂的残留

1.2.3病毒灭活

1.2.4异种蛋白的去除

1.2.5工艺用水

1.2.6生产环境洁净度

1.2.7热原

1.3产品使用风险因素：

1.3.1止血失败

1.3.2血肿

1.3.3血栓形成

1.3.4感染

1.3.5伤口裂开

1.3.6异物反应

1.3.7免疫反应

1.3.8粘连形成

1.3.9吸收降解不完全

1.3.10临床实际使用时与其他可能同时使用的物质（如：聚甲基丙烯酸甲酯）的相互影响

1.3.11自体血回输时抽吸入血液过滤器

1.3.12栓塞形成

1.3.13神经损伤或组织坏死

1.4灭菌过程可能产生的危害：

灭菌方式对产品不适宜，灭菌不完全、灭菌方法导致产品失效、灭菌不彻底等。

1.5不正确使用产生的危害：

未按照说明书中操作方法操作，用量不正确、使用过期产品等。

1.6产品包装可能产生的危害：

包装破损、标识不清等。

申请人应在产品生命全周期中对风险进行管理控制，以使剩余风险在可接受范围内。申请者可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、动物试验、临床试验、正确的标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平，但不局限于以上所述。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

说明可吸收止血产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。

3.产品技术要求

申请者应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》中的规定,根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控的技术要求与试验方法。产品技术指标应不低于相关的国家标准或行业标准，产品技术要求中的试验方法均应为已验证的方法。建议申请者根据所申报产品特点制定产品技术要求，对申请人宣称的技术参数和功能，若为可客观判定的成品的功能性、安全性指标，应在产品技术要求中予以规定。

产品技术要求中应列明规格型号并阐明各规格型号之间的区别和划分依据、写明产品结构及其示意图，产品各组件的材料及所符合的标准，产品定性、定量、表征要求，止血性能（如：孔隙率、吸水率等）要求、产品性能指标及试验方法、细菌内毒素、产品灭菌方式、有效期等。引用标准应当为现行有效版本。

申请者应考虑在产品技术要求中增加对生产过程中添加剂的残留、非预期产物等进行控制。

若为动物源性原材料，应明确规定动物种属、取材组织部位，还应考虑在成品技术要求中制定杂蛋白、纯度、残留DNA等控制指标。

4.产品检验

申请人可提交自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。

所检测型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。应根据所申报产品的特点，从影响产品安全性、有效性的原材料、生产工艺、性能指标等方面说明产品的典型性。

应考虑不同规格型号产品之间的差异性，如有必要应进行相关差异性检测。

5.研究资料

产品的研究资料应当从技术层面论述所申报产品的止血原理、生物吸收及降解特性、预期用途、设计、技术特征、原材料控制、生产工艺控制及验证、产品性能指标及制定依据、产品包装验证、产品灭菌验证、产品有效期验证等，应制订目录，并建议根据不同的专题分册提交。至少应包含如下内容但不局限于此：

5.1产品可被人体吸收的作用机理

5.1.1生物降解研究

注册申请人应阐明产品的降解机理，提交支持降解机理的试验资料或文献资料。申请者应提交所申报产品的体外降解试验和体内降解试验研究结果。

体外降解研究建议模拟体内条件（例如：37℃的环境下，生理范围pH、渗透压、碳酸盐平衡、蛋白酶解过程或水解过程），研究产品完全吸收降解所需时间及所有的降解产物。建议结合产品特性及临床应用建立合理的体外降解研究方法。建议参照已有的标准方法并与已上市的同类产品进行比较。体外降解研究建议观察指标包括：产品溶解性、降解周期、降解所需的条件及降解速度与降解条件之间的关系，降解的主要产物及含量、形态改变（崩解过程、是否有碎片掉落、碎片溶胀等）。

体内降解研究建议根据体内或预期使用方法、使用部位及产品实际使用形貌来研究产品的降解和吸收。建议申请者阐明影响产品降解的因素，如材料的植入量、植入形状、所选择的动物种类、植入部位、参与反应的生物因子等，宜考虑动物种属生物学反应的差异性。研究所申报产品是否会引起异物反应、感染等不良反应。受试动物的种类选择、植入部位选择应当提供选择依据。如不能采用临床实际使用部位进行研究，应当说明植入部位的选择依据。

体内降解研究建议根据产品降解周期选取多个中间时间点进行观察，并根据该器械在临床使用时患者可能接触到的一次性最大用量（应当提供用量确定的依据），在动物体内植入时进行科学的换算，降解研究报告应说明组成材料、材料来源、研究设备、试验方案、试验步骤、支持性科学文献等。体内降解研究应根据初始植入物尺寸（不适用非颗粒或无定型产品）、植入物的量、植入物物理机械性能变化（如适用）、各研究阶段残留植入物的量和尺寸、植入部位组织学反应（包括局部炎症反应、周围组织长入或修复情况等）等观察指标对器械的降解过程进行评价。

对体内、体外降解的相关性应进行评价。

5.1.2体内吸收、分布、代谢过程研究

应对所申报产品及其降解产物在体内的吸收、分布、代谢、排泄途径等进行研究，可考虑但并不局限于以下内容：产品及其降解产物的吸收途径、体内分布状态、代谢途径、代谢终产物。如提交文献资料，需提交合理的桥接性资料。

5.2产品性能指标

应当提供产品性能研究资料，说明产品性能指标及试验方法制订的依据，主要包括物理性能、化学性能等方面的要求及其制定依据。还应