肺癌常见基因突变的对应药物

中国非小细胞肺癌患者大规模基因检测结果显示约69%的非小细胞肺癌患者携带驱动基因突变。其中约58%的非小细胞肺癌患者可接受已上市药物的靶向治疗并从中获益。肺腺癌是肺癌的一种，属于非小细胞癌，占非小细胞肺癌的50%以上。目前靶向EGFR和ALK基因的分子靶向药物可以治疗约25%肺腺癌患者，仍有大量肺腺癌患者携带的基因突变无法通过分子靶向药物治疗，包括KRAS突变以及未知突变。最早被批准的治疗肺腺癌的靶向药物靶点为EGFR的酪氨酸激酶区突变者与ALK重排者。两种药物通常被称为酪氨酸激酶抑制剂，简称TKI。EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的驱动基因，大约20%的肺腺癌患者发生EGFR突变，约30-40%的东亚NSCLC患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟肺腺癌患者中发生率较高。多数突变发生在EGFR激酶区的18-21号外显子。最常见的两种EGFR突变为19号外显子缺失和21号外显子的突变。在TKI敏感的腺癌中，占约90%。20号外显子TM突变与TKI原发、继发耐药有关，另一个耐药机制是MET扩增。EGFR信号通路的下游基因的突变，HER2扩增，也导致TKI耐药。EGFR酪氨酸激酶抑制剂是一种小分子EGFR抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡。第一个上市的EGFR-TKI是吉非替尼。现在EGFR-TKI发展到了三代。国内的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼于年中国上市，随即厄洛替尼、埃克替尼分别于年、年在中国上市。阿法替尼和达克替尼是第二代的靶向治疗药物。尽管一代、二代分子靶向药物都获得显著延长的中位缓解时间，但绝大部分患者最终会产生耐药

，其中出现TM二次突变占了所有耐药机制的50%~60%。第三代EGFR-TKI是一种高度选择性、有效对抗EGFR-TKI获得性TM耐药的新一代靶向治疗药物。

EML4-ALK融合基因发生于接近5%的肺腺癌患者中，导致被EML4编码的蛋白的N端和被ALK编码的受体酪氨酸激酶的跨膜信号部分融合。ALK的激活导致细胞增殖、存活、迁移和细胞骨架重组的改变。EML4-ALK融合的患者有一些特殊的临床和病理特点，比如年龄较年轻，从不吸烟，进展期，低分化，固体和筛型组织，带有粘液和印戒细胞样特点等。治疗ALK阳性非小细胞肺癌的创新药是生物制药公司研究的热点。第一代靶向药物是克唑替尼年，辉瑞研制的克唑替尼上市，年实现销售额达到1.45亿美元，预计年将达到8.3亿美元。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有色瑞替尼、艾乐替尼、阿来替尼。第三代洛拉替尼，主要靶向ALK和ROS1，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，几乎可克服所有耐药突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

在约1%~2%的非小细胞肺癌中可检测到ROS1重排，导致了通路的连续激活。ROS1是胰岛素受体家族的一种受体酪氨酸激酶。重排通常表现为CD74和SLC34A2，这个重排在腺癌中的发生率为1%，克唑替尼被认为在携带ROS-1融合基因的肿瘤中具有活性。ALK和ROS1的激酶活性区域有70%的相似性，因此ALK的抑制剂很多是可以用于ROS1的治疗的。